【五环之歌】化合物中那些神秘的环（二）

连续流合成是快速发展的一门技术。它不仅改变了化学的合成方式，也改变了化学工业生产的方法。

西班牙马德里圣巴勃罗-CEU大学的药学院化学与生物化学系Gema Domínguez教授团队，凭着多年连续流化学的经验，汇总了从三元环到六元环，环加成反应在连续流技术体系下的最新研究进展。

书接上文，让小编带你继续关注的五元环、六元环的连续流研究进展。

使用固体酸负载的催化剂(Filtor-24)，替代传统硫酸水溶液并用于微反应系统，相比较于釜式生产获得了更高的收率以及5倍的生产效率。

安全、稳定、可拓展：Pauson-Khand反应是炔烃、烯烃和一氧化碳的[2+2+1]环加成反应并生成环戊烯酮。

实验团队使用炔烃和六羰基钴的络合物，通过质量流量计将一氧化碳进入高温不锈钢盘管中反应，获得了良好的收率。并以克级进行了放大，证明了该过程的稳定性以及可扩展性。

该连续流工艺相比较釜式生成工艺而言，这是一种快速可拓展的合成方法，并且一氧化碳的使用更加安全可控。

案例1：Huisgen在60年代报道的1,3-偶极环加成反应经历了巨大的发展。Huisgen反应与热逃逸和延迟放热有关，特别是与含氮偶极子有关，因此特别适用于连续流方法。

带有单个氮原子的五元环可以在流动微反应器内由不稳定的甲亚胺叶立德和偶极单体产生。

Ley团队使用TFA或者TMSCF3来产生反应性的偶极子，并通过金属负载的固定床以良好的收率获得最终的产物。

案例2：Huisgen反应其出色的兼容性，CuAAC已经成为点击化学最佳的定义，并为三氮唑化学实现令人难以置信的应用铺平了道路。

Organ和Maguire团队报告了一种重氮化、叠氮化和[3+2]偶极环加成三步全连续的工艺。

在最后的步骤中，作者研究了CuAAC与几种炔烃反应，以及与丙二腈或者1，3-环己二酮作为亲偶体的[3+2]环加成反应。在28min的总停留时间内，以良好至优异的收率合成了一组21种不同的三氮唑。

更高收率：Hashimoto及其同事报道了一种分子间羰基叶立德环加成反应生成双环呋喃。

2-重氮-3，6-二酮酯与苯乙烯之间的环加成反应，以高产量以及选择性（97%ee）的获得对应的产物。而使用釜式生产工艺只能获得较低的收率69%。

连续流比釜式生产工艺快3倍：Diels-Alder 反应无疑是有机化学中强大的转变之一，它是许多天然产物、原料药和农用化学品合成的关键步骤。

连续流技术中的工艺参数强化，使得Diels-Alder 反应得到了拓展。

Ley和同事使用Corning流动反应器，在60℃下进行异构二烯烷和马来酐的Diels-Alder反应，获得93%的转化率和98%的收率，流速为2.73 g/min，该方案比釜式生产工艺快3倍。

此外，还有一个例子是Baxendale和同事使用Corning流动反应器进行Baylis-Hillman反应、酰化、热促消除和Diels-Alder环加成反应的序列，以获得所需的环己烯，产率为23 g/h。

Gema Domínguez教授团队汇总了连续流反应器技术研究领域的最新进展，特别是在三元环到四元环环加成反应中的应用：

环加成挑战：

环加成是一种构建碳环和杂环的常用方法，但是由于使用了危险的试剂以及气体参与或产生，使得该反应往往收率较低难以放大。

连续流技术优势：

在连续流技术的优势助力下环加成反应的性能得到了显著提升：