【名家案例】选择性硝基还原四氢喹啉SERM的对映选择性流动合成

1,2,3,4-四氢喹啉核是一种普遍存在的天然产物。药理学研究表明其结构基序表现出一系列显著的生物活性，包括抗菌、抗肿瘤、抗疟、抗变态反应和抗惊厥作用。由于其治疗潜力，四氢喹啉衍生物的合成是当前的重要研究方向，手性四氢喹啉的不对称合成尤为重要。

选择性雌激素受体调节剂（SERM）构成一类生物活性化合物，通过与雌激素受体相互作用发挥其作用。SERM经过了广泛的研究由于它们在治疗雌激素相关疾病方面的潜力，如排卵功能障碍和经后骨质疏松症。此外，他们已经证明有望对抗雌激素反应性癌症和生殖障碍。其中 6-羟基-四氢喹啉支架显示出显著的潜力。

与早期的批量合成策略相比，作者希望连续流工艺能够提高生产能力，在规模方面更加灵活。重要的是，通过多步骤连续合成，最大限度地减少中间净化并减少原材料的浪费，提高生产效率，降低成本。

图1. 四氢喹啉5的合成策略

研究人员设计了一条可行的合成路线，从一个简单易得的硝基查尔酮2开始，通过硝基还原/分子内环缩合，随后在固定化有机催化剂的存在下进行对映选择性加氢，然后进行N-烷基化，得到目标手性化合物。

图2. 连续流合成喹啉3

其中，硝基还原为相应的胺代表了有机化学中的一个基本转变。然而，还原具有敏感官能团的芳香硝基化合物，如化合物1的α，β-不饱和羰基部分，被认为是具有挑战性的。

为了确保工艺简单性和易于扩展性，作者在寻找合适的选择性硝基还原策略时，没有考虑典型的氢化方法或任何需要使用专业催化剂类型和/或试剂的方案。相反，作者使用市售的二硼酸【B₂(OH)₄】作为还原剂。这种方法很容易实现连续流化学工艺，符合简单、高度化学选择性和无金属合成工艺的目标。

2.1 一步策略

为了将装置的复杂性降至最低，作者希望按照一步策略完成选择性硝基还原和随后的分子内环缩合。

表1. 在单线圈装置中同时进行硝基还原和分子内环缩合

通过这种策略，作者分别在80°C和120°C下，在2.5分钟的停留时间内实现了18%和40%的喹啉形成（条目7和8）。然而，可能是由于还原剂的不受控制的分解，140°C和180°C下的不完全硝基还原（条目9和10）转化率显著下降。进一步的优化温度、停留时间和化学计量的变化不会显著提高产量（条目11和12）。

在一项高产对照实验中，在180°C下使用预先形成的氨基查尔酮2代替相应的硝基查尔酮（表1，条目13），这促使作者探索在包括单独反应区的改良流动系统中的两步转化。

2.2 两步策略

新装置包含两个反应盘管，一个在室温下用于硝基还原，另一个在用于随后的分子内环缩合的加热盘管（参见表2）。

表2. 双线圈装置中进行硝基还原和分子内环缩合

通过这种改进，作者能够精确控制两个反应步骤，并在定量和高选择性转化中获得所需的喹啉（3）（表2）。

通过将硝基还原在第一个盘管中的停留时间设置为45秒，然后在170°C的第二个反应区中进行环缩合2.5分钟，获得了最佳结果（条目8）。环缩合过程中较短的停留时间和/或较低的温度导致氨基查尔酮2作为副产物出现（条目1-7）。

2.3 普适性拓展

作者探讨了这一合成方法的普适性，在芳香环上带有各种供电子或吸电子取代基烯酮底物被转化为相应的喹啉。

图3. 合成多取代喹啉类化合物

所有探索的转化都是成功的，反应收率在90-99%之间。即使是位阻的邻位取代查尔酮衍生物也能很好地耐受并生成所需的喹啉。

2.4 手性四氢喹啉的合成

有了喹啉的连续流合成方法后，作者进行了手性四氢喹啉的合成。建立床催化连续流方案，以获得手性四氢喹啉4。

图4. 合成手性四氢喹啉4

在50°C的2.5分钟停留时间内，喹啉3被定量和化学选择性地还原，ee达到96%。

值得注意的是，所探索的反应条件都不影响副产物的形成，因此在所研究的所有反应中，化学选择性都超过99%。

为了测试固定床的稳定性，研究人员进行了5小时的长时间运行。实验表明没有任何技术问题或催化剂失活的迹象(在5小时后的样品中测量到100%的转化率，>99%的化学选择性和96%的ee)。

2.5 手性四氢喹啉4的N-烷基化

下一步是手性四氢喹啉4的N-烷基化。加氢与之前一样进行了5小时的长时间运行，但含有四氢喹啉4的产物流被直接直接进行烷基化，没有中间分离。

 在5h稳态收集期后，在接收瓶中加入三氟乙酸(TFA)，在60℃下搅拌粗混合物过夜，得到1.54g(89%产率)手性关键中间体5，ee为95%。