【名家案例】连续流、釜式工艺，谁更胜一筹？

异噁唑是一类在药物化学中至关重要的五元杂环化合物，被广泛应用于众多上市药物中。

虽然异噁唑的单取代或双取代衍生物合成方法层出不穷，但全取代（三取代）异噁唑的合成具有挑战性。原因在于常用的1,3-偶极环加成反应受取代基电子诱导效应的影响，可能产生不同的异构体，使得环合过程变得复杂。

奥地利格拉茨大学连续流合成与加工中心（CCFLOW）研究中心制药工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授团队与F.Hoffmann La Roche有限公司过程化学与催化的科学家，报道了一种合成含有4位电子吸引基团的3-甲基-5-芳基-异噁唑-4-羧酸酯 5的连续流新工艺。

该连续流工艺包括三个步骤：肟形成、氯化和环加成

作者使用釜式工艺，对溶剂进行了初步筛选。经过筛选，乙酸乙酯（EtOAc）作为溶剂反应时间短，原料浓度可以达到4 M，并且原料转化率高，产品收率良好，是适合的溶剂。

原料进料浓度选用3 M进行连续流合成2a（图 2）。

反应液流过反应器冷却到室温，经过BPR后流入膜分离器（Zaiput，SEP-10）进行两相分离。反应达到稳态后，收集了170分钟有机相，蒸干溶剂后得到23.1g（98%产率）的肟2a。

合成路线中的关键步骤是形成氯肟中间体3。

研究人员开发了利用NaClO和HCl原位制备氯化的方法。为了提高操作的安全性，用EA溶解生成的氯气再进行与肟的氯化反应。

简单地调节温度和停留时间，仅5分钟的停留时间，以96%的HPLC测定产率（相对于联苯作为内标）形成所需产物。无需分离，可直接进入环加成步骤。

类似吡啶肟底物2b的氯化却不能以同样的方式实现。即使在30分钟后也观察到不完全反应。此外，在MeCN中的低溶解度导致反应混合物不均匀，这也不适合在流动中进行进一步处理。因此，需要寻找一种替代方案。

作者对第三步环加成反应进行了详细的研究。研究发现：

• 在极性溶剂DMF、EtOH和MeCN中可以得到良好的结果，而在EtOAc中的反应较为缓慢。

• 通过增加烯胺6的当量和提高反应温度，反应时间仅5分钟就得到了高产率的5a。

在所有三种溶剂中的反应速度都明显较慢。为了提升反应效率，作者对底物2b进行了深入的工艺研究。

图4. 底物2b工艺研究

• 考虑到这种底物用DCH的氯化性能较差，使用原位生成的Cl₂进行反应；

• 在连续流反应器中将肟底物2b溶于甲醇中与Cl₂的乙酸乙酯溶液混合，在室温下的2毫升盘管中反应4.7 min得到3b；

• 将所得的溶液引入到含有烯胺6的甲醇溶液的烧瓶中，补加额外的碱（DIPEA）来中和生成的HCl，在50°C下反应1小时后，成功地得到了所需的异肟酮产物5b。HPLC归一化收率95%。

   

全连续整合

在优化条件的基础上，研究人员对氯化和环合两步反应进行全连续整合，为了方便纯化并计算收率，环合产品5 在烧瓶中水解并调节pH析出纯品得到羧酸7用于收率计算。

采用将2a与DCH溶于MeCN中，在盘管中加热至50°C反应 10分钟，形成了氯肟3a。然后再泵入预制的烯胺6，在盘管中加热至80°C反应13. 3分钟得到异噁唑酯产物5a。接收到的反应液在烧瓶中水解后再用HCl酸化析出7.54 g的目标产物7 a，三步总收率为76%。

进行了不同的全连续整合：

• 使用了原位制备Cl₂与乙酸乙酯混合经膜分离后形成约1 M 的Cl₂的乙酸乙酯溶液再与肟2b的甲醇溶液混合。

• 室温下，在2 mL的盘管中反应4.7 min，形成氯肟3b。

• 再与烯胺6和DIPEA甲醇溶液混合后，在80°C盘管中反应13.3min，得到所需的异噁唑酯5b。

• 水解后经柠檬酸酸化后分离出1.85 g的酸7b，3步反应65%收率。