从实验室到手术室：探索丙泊酚连续合成之旅

丙泊酚广泛应用于全身麻醉以及诱导和维持麻醉。由于其起效快、作用时间短、副作用小及适用范围广的特性，丙泊酚在临床手术中得到了广泛使用。在疫情中曾发挥过巨大的作用。

法国国家科学研究中心（CNRS）的Thomas Poisson教授团队报道了一种连续流动过程用于合成丙泊酚，请和小编一起看看作者如何通过两步连续反应实现丙泊酚的安全高效合成。

路线（a）：最初的丙泊酚合成工艺是在高温高压、Lewis酸条件下，通过苯酚与丙烯或异丙醇进行F-C烷基化反应，这导致了大量杂质的产生。

路线（b）：为了解决杂质问题，研究人员通过改变初始原料和反应条件，成功获得了更高纯度的丙泊酚。然而，这个过程在每个步骤中都需要进行酸碱中和，这给工业生产中带来很多弊端。

在丙泊酚的合成研究中，作者以4-羟基苯甲酸为起始物，通过Friedel–Crafts烷基化反应引入两个异丙基取代基。

要实现该反应的连续化：

• 首先解决初始溶剂混合物的溶解度问题；

• 设计了一种双进料（QA和QB）的PFA连续反应器；

• 经过预热和流速的优化，作者成功地以较高的产率（84%）得到了产品；

• 在扩大反应规模后，产品的纯度和产率均得到了保证。

在优化4-羟基苯甲酸到化合物2的双烷基化条件后，便开始研究第二步脱羧反应。

作者进行重新设计以适应连续体系，将无机碱切换成有机碱，常见的如TEA、DIPEA和TMEDA，并于不同溶剂体系中进行研究（表2）。

表2 化合物2连续流动脱羧成丙泊酚^a

^a 在加热至T = 150°C的Vapourtec^® R4和R2S设备中执行，设备配备有一个铜反应器（内径= 1 mm，反应器容积 = 10 mL，Q = 56 µL·min⁻¹，t^R = 3 h）。^b 使用MeNO₂作为内部标准的核磁共振产率。^c 在甲苯/2-乙氧基乙醇（3:1）中为0.5M。^d 在甲苯/2-乙氧基乙醇（1:1）中为0.5M。^e 在DMF中为0.5M。^f 在2-乙氧基乙醇中为0.5M。^g 在2-丁氧基乙醇中为0.5M，以流速Q = 334 µL·min⁻¹在200°C下执行，t^R = 0.5 h。