【名家案例】康宁反应器助力新突破，手性化合物的高效连续合成与无缝放大

碳基化合物α-烷基化是构建化合物分子新的手性中心的重要手段之一，在药物合成方面具有重要的应用价值。

传统的方法是利用羰基化合物与大位阻碱预先反应形成烯醇盐，再和不同的烷基卤化物在化学计量的手性助剂存在下的SN2型反应得到手性烷基化产物。该方法需要用到或者是昂贵的催化剂，或者是需要多步才能合成的催化剂，而且反应时间长，无法放大。（图1，a,b）

图1：(R)-2-乙基-4-氧-4-苯基丁醛合成反应方程式

1.催化剂和溶剂的筛选

作者首先利用釜式反应对手性催化剂和反应溶剂进行了初步筛选。

表1. 手性催化剂和溶剂的筛选

最终选择以R-双-3,5-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅基醚（1）为催化剂，用二氯甲烷作为溶剂进行连续合成研究。

2. 光波长和反应时间的筛选

接着，作者使用康宁LRS光化学反应器首先对光的波长和反应停留时间进行了初步研究。

图2. 波长和反应时间的筛选

结果显示，初步筛选出光源波长为375 nm，停留时间5 min，并在此基础上对反应条件进行进一步的优化。

3. 实验稳定性和放大的研究

为了验证稳定性和实验室规模过程的制备能力，以2-溴丙酮为烷基化剂对丁醛进行了α-烷基化反应长时间运行的研究。

图2：(R)-2-乙基-4-氧-4-苯基丁醛连续合成

合成条件为：2-溴苯乙酮浓度为0.625 M，丁醛 2.25 eq，催化剂（1）15 mol%，2,6-二甲基吡啶1 eq，所有物料溶解于二氯甲烷中一股进料，反应光照波长375 nm，反应温度10 ℃，停留时间5min（如图2所示）。

在该条件下，连续运行了3.5 h，中途随机取样监测反应转化率和选择性稳定，得到12.27 g 纯品，收率89%，实验室生产效率3.51 g/h。

图3：醛基a位连续合成方法适用性研究

 

基于普适性的研究结果，作者开发了一种新的合成抗风湿药物Esonarimod 的方法（如图4）。该工艺只需两步反应，就可以得到单一构型的（R）-Esonarimod。

 

图4：Esonarimod中间体的连续合成

如果想要合成（S）-Esonarimod也可以通过选用S-双-3,5-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅基醚（ent-1）为催化剂来选择性制备。

使用康宁LRS光化学反应器可以达到3.44 g/h的生产效率。结合康宁反应器无缝放大的特点，使得该工艺可以非常便利的由实验室规模放大到工业生产规模。

 

 

欧洲著名连续流专家奥地利Graz 大学C. Oliver Kappe 教授团队共同研究发现：

• 用康宁LRS(Lab Reactor Systerm)连续光化学反应器实验室研发平台，以2-溴苯乙酮生成(R)-2-乙基-4-氧-4-苯基丁醛3的反应作为模型板反应，进行了光催化连续合成α-烷基化醛的研究。

• 研究团队成功开发了一种以苄基溴衍生物作为烷基化剂，使用市售二芳基脯氨醇三甲基硅基醚作为手性有机催化剂，实现醛基α位的手性选择性烷基化反应的方法。

• 该方法具有广泛的底物适用性，将反应时间从103小时缩短到5分钟，产率和对映体纯度都优于现有文献报道的结果。

• 利用该连续流方法，研究团队开发了抗风湿药物Esonarimod（KE-298）新的合成工艺。结合康宁反应器技术无缝放大的特点，该工艺可以非常便利的由实验室规模放大到工业生产规模。