【康宁AQL案例】模拟计算和实验验证 – 臭氧发生器新应用

图1. HD低毒处理的几种方法

图1中介绍了几种HD低毒处理的方法。其中选择性硫氧化（图1,b,method 3）是迄今为止报道最多的方案。此氧化的选择性是该氧化中和的最关键的指标，必须严格防止过度氧化为毒性更高的过氧化砜HDO₂。

康宁欧洲认证实验室（AQL）、列日大学综合技术与有机合成中心（CiTOS）Jean-Christophe Monbaliu教授及其团队，融合了连续流反应器和化学技术模拟研究，开发了一个创新工艺。

该工艺在康宁低流量反应器和康宁臭氧发生器设备上得到验证，得到了处理HD的高效解决方案。

在之前的一系列文章中（图2,c），作者已经发表了系列为开发专门针对HD模拟物（如CEES或CEPS）的高效氧化中和的文章。作者认为这些方案必须：

• 依赖于简单、广泛可用的化学品，以便于在紧急情况下广泛采用；

• 实现低毒性和安全的工艺条件；

• 通过使用先进的计算方法引入了创新，以指导和进一步验证实际硫基化学试剂的中和过程。

本文的工作正是通过使用先进的计算方法引入了创新。提出了一种高效和可持续的方案，用于在连续流动条件下利用臭氧对HD模拟物进行氧化中和。

• 直接从压缩氧气中产生臭氧消除了对补充添加剂或催化剂的需要，探索了使用DFT进行计算机分析，以阐明其机制、选择性和内在特征；

• 说明了HD低毒模拟物的合理选择过程，使用概念DFT来识别具有类似化学行为的硫醚，同时减轻与HD相关的法律和毒性问题；

• 作者计算了硫中反应的计算曲线和动力学，以强调驱动选择性和防止有毒过氧化副产物（砜衍生物）形成的具影响力的参数；

• 计算工作被转化为在流动条件下进行的实际中和实验，产生了快速中和率（仅一秒钟内中和）

作者相信，这种多学科的方法超越了依赖实验数据的传统方案，具有创新性。

鉴于HD的安全问题，常规都是使用 CEPS和CEES作为HD的模拟物。然而，这两种模拟物也是有毒和严重的发泡剂，作者考虑到可能存在其他合适的市售硫醚来作为HD的模拟物，但需要足够的信息来支持其作为潜在模拟物的用途。

作者提出可以通过立体电子相互作用获得非键NS轨道是对潜在候选模拟物进行排名来定义这种硫醚和HD之间的化学相似性，使用计算机模拟的方法来预测化合物的化学行为，有助于减少特别是当涉及有毒化合物时的实验试错和优化阶段产生的废物量。

在臭氧存在的情况下，HD的硫原子表现为亲核试剂。因此，使用CDFT中的经典方法以乙醇作为溶剂，在B3LYP-D3BJ/6-31+G*水平下，计算HD和六种潜在模拟物的硫原子上的局部亲核性（NS）（图3a），计算发现：

• 1b（NS＝2.1）上的局部亲核性比其他计算的硫醚更强的亲核行为；

• 而1c（NS=1.0）和1d（NS=0.8）与1b相反，它们的亲核性通过离域而降低；

• CEES（NS＝1.9）、1a（NS＝1.8）和CEPS（NS＝1.6）表现出类似于HD的局部亲核性（NS＝1.8）；

• 该初步分析表明1a和CEES在局部亲核性方面是接近的HD模拟物。

很明显，1a是一种很有潜力的HD模拟剂，因为与CEES相比，它的毒性很低。

并且作者还计算了与硫醚1a–d、CEPS、CEES和HD的氧化相关的过渡态计算相应的亚砜2a–d、CEPSO、CEESO和HDO，以及不希望的过氧化为砜3a–d、CEESO₂、CEESO₂和HDO₂（图2a、b）相应的活化势垒（ΔG‡）。

• 对于硫氧化，所有硫醚底物的氧化都以低活化能垒（ΔG‡<8 kcal/mol）为特征，这意味着反应完成时间低于1s(at 10 °C and 0.1 M)；

1. 对于底物1a、b、CEPS、CEES和HD（3.1<ΔΔG‡<6 kcal/ mol）来讲，其过氧化砜具有更高的活化势垒；

• 对于化合物1c、d，过氧化似乎比 氧化更有利（ΔΔG‡=0.5–0.8 kcal/mol）。因此，在相同条件下，过氧化99%的转化率预计也低于1秒。

因此，这些反应明显受到扩散（D_a>1）的限制，这就需要高的混合效率以避免产生浓度梯度。因此，选择一种高效混合效率以及短时间反应的反应器是该方案的优解。

传统的间歇式方案在这方面有很大的挑战。此外，间歇式臭氧参与的反应通常需要低于零度的温度来降低反应爆炸的可能性。

康宁微通道反应器具有高效的传质效率、精准的停留时间控制，较大的比表面积在该方案中具有很高的优势。

作者使用Corning®Advanced flow™反应器（AFR）进行实验。通过康宁的臭氧发生器将压缩臭氧（10bar）和硫醚的乙醇溶液进入反应器中，在第一个FM中用于用臭氧氧化各种HD硫醚模拟物，在第二个FM用于淬灭反应反应液中未反应的臭氧。通过HPLC或GC-FID分析反应器流出物。

臭氧氧化平台的简化流程图如图4所示。

 图4.  臭氧氧化平台的简化流程图以及HD模拟物氧化产物

在潜在HD模拟物库中，作者选择了3种硫醚：

1. 1a（NS 1.8）作为与CEES（NS 1.9）最相似的类似物；

2. 1b（NS 2.1）作为具有比CEES更高亲核性的硫化物；

3. CEPS（NS 1.6）作为具有较小反应性的类似物。

为计算动力学，研究选择的条件是通过实验实现的。在这些条件下，与1a的反应导致转化为其相应的亚砜2a，而没有过度氧化为砜3a（Table 1，Entry2）。另外，硫化物1b被转化为亚砜2b（96%）和砜3b（4%）的混合物（Table 1，Entry3）。考虑到初步的计算研究，过度氧化并不令人惊讶，该研究揭示了1b更高的亲核性。

 表1. 在流动条件下用臭氧进行氧化中和

最后，在CEPS的情况下，氧化没有在1秒的时间内完成（Table 1，Entry 4），仅提供81%的亚砜CEPSO和2%的砜CEPSO₂。部分未氧化的CEPS在骤冷条件下水解，形成化合物4（8%）。

所有这些结果都与计算机模拟一致，并证实硫化物亲核性是使用臭氧氧化倾向的可靠指标。

考虑到1a是接近CEES的类似物，并且已经表明使用该方法可以将1a选择性地氧化为亚砜，作者继续测试中和CEES的方案。

• 使用1.2当量的臭氧对CEES进行中和，成功地将其氧化为亚砜，同时避免了有毒砜CEESO₂的形成（Table 1，Entry 5）；

• 使用1当量臭氧的试验显示出同样令人满意的结果，促进了向亚砜CEESO的转化（Table 1，Entry 6）；

• 当使用亚化学计量量的臭氧（0.8当量）时，只有84%的CEES被氧化为CEESO（Table 1，Entry 7）。剩余的CEES反应形成化合物5（16%）。

最后，为了显示更高产量的潜力，作者还增加了CEES的进料溶液的浓度（在EtOH中为0.5M）。使用相同的方案，在1秒内获得向亚砜的和选择性转化（Table 1，Entry 8）