【名家案例】一步到位——醛的直接氧化酯化反应

研究背景

将醛直接氧化酯化是有机合成的研究热点，但醛直接氧化酯化却常有以下问题：

• “贵"：氧化醛酯化的典型方法依赖于在不同氧化剂，如H₂O₂、叔丁基过氧化氢（TBHP）或O₂存在下的各种过渡金属催化剂，这种方法通常需要将昂贵的配体与特殊催化剂相结合；

• “危"：过氧化反应生产的过氧化物都含有过氧基（-O-O-），属含能物质。过氧化反应体系危险度已达到了四级或五级，而采用降低过氧化剂累积度的措施降低危险度很难保证不发生操作失误。

欧洲著名连续流专家，奥地利Graz大学C.Oliver Kappe教授开发了一种过硫酸原位生成并在线消耗，直接实现醛的氧化酯化连续流合成的工艺，大大降低了安全隐患。

该工艺可扩展到多种脂肪族和芳香族醛的转化，并通过多克级合成验证了其制备能力。

研究过程

01  过硫酸的生成

Oliver教授将H₂O₂与硫酸混合生成过硫酸。考虑到过硫酸的不稳定性和爆炸性分解的倾向，作者通过连续流反应器，实现过硫酸的原位生成与在线消耗，提高过硫酸的实用性，并将安全风险降低。

在连续流工艺开发之前，为了表征过硫酸的形成和分解，评估反应过程中潜在的安全隐患，作者使用反应量热仪探究了H₂SO₄-H₂O₂反应体系的热行为。

图1. 热量滴定试验

研究发现过硫酸的形成需要高于70°C (图 1)，过硫酸在生成后直接发生降解，反应焓(-271.5±10.1 KJ.mol^-1)包括过硫酸的生成和分解。

02  氧化醛酯化反应

装置搭建：在获得了足够的过硫酸形成与分解的数据后，作者搭建了连续流的反应装置：在甲醇存在下形成过硫酸并随后进行氧化醛酯化反应。

图2. 直接氧化酯化的连续流动示意图

实验中肉桂醛作为底物溶解在MeOH中，将H₂SO₄的MeOH溶液与H₂O₂溶液进行连续混合，分别泵入反应器。经反应器流出的反应液又通过加热且带有背压的反应线圈，最后反应液被导入含有饱和NaHCO₃水溶液以及MnO₂混合物的烧瓶中，进行反应的在线淬灭。

反应优化：作者对反应进行了优化，结果如下。

表1. 肉桂醛直接氧化酯化反应的优化

• 在反应温度为100℃，H₂SO₄和H₂O₂都只有2eq. 时，转化率可以达到100%，仅检测到少量的副产物氢肉桂酸(2) (table1，entry2)；

• 相对于H₂O₂，使用过量的H₂SO₄更加有利于反应。推测其原因是更加利于缩二甲酯的形成(table1, entry6, entry7)；

• 当H₂SO₄为2.4eq.，反应器温度达到120°C时，可以实现定量转化和97%的选择性(table 1, entry9 VS entry10)。

反应机理研究：通过对反应的研究，作者给出了可能的硫酸醛类氧化酯化反应的反应机理。

图3. 可能的反应机理

03  过硫酸氧化酯化反应拓展

作者进一步研究了多种脂肪醛以及取代芳醛作为底物的反应体系，验证过硫酸氧化酯化反应的实用性。

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表2. 取代芳醛作为底物的拓展研究

研究表明，该方法不管是对脂肪醛还是对芳香醛都有着广泛的实用性。

04  可持续性和对环境影响的研究

为了评估过程的可持续性和对环境的影响，作者研究了著名药物Paroxetine合成中的关键中间体。Paroxetine是一种选择性血清素再摄取抑制剂，广泛用于治疗抑郁症和惊恐障碍。

图4. Paroxetine的合成

对γ-硝基醛（5）氧化酯化制γ-硝基酯（6），作者利用连续过硫酸氧化酯化得到的数据和基于N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）的氧化的文献数据，进行了分析E因子、过程质量强度（PMI）、反应质量效率（RME）、原子经济性（AE）和效率（OE）的比较。

表3. 可持续性和对环境影响的研究

结果表明，流动过程执行地更好。流动过程对环境更友好、产生的废物更少，因此更可持续。

研究小结

• 作者提出了一种过硫酸原位生成并在线消耗，直接实现醛的氧化酯化连续流合成的工艺。将过硫酸的安全隐患降低。

• 通过一系列脂肪族和芳香族底物的氧化酯化反应，验证了该工艺的拓展通用性，均实现了良好的转化率和较高的选择性。

• 连续流反应器的应用使过硫酸成为一种简单而有效的氧化剂，它在各种通量规模的合成应用都将成为可能。

• 流动过程对环境更有友好、产生的废物更少，因此更可持续。

参考文献：ChemSusChem 2023, 16, e202201868