微通道反应器技术是通向医药化工智能化的重要基石

微通道连续流技术在医药化工行业的应用越来越广泛。微反应过程控制和监控技术是通向医药化工智能化的重要基石。

使用康宁反应器生产醚类化合物的方法，通过在线红外和HPLC关联，监测产品收率。MPC控制模型和PCA监控模型相辅相成，提供了一种稳定的连续生产控制方案。

今天，小编就带您看看他们是如何做到的。

 合成示意图

2台计量泵分别将水溶液和有机溶液注入反应器。水溶液由氢氧化钾和4-叔丁基苯酚组成，有机试剂由二氯甲烷(DCM)、苄溴和四丁基溴化铵(TBAB)。

TBAB起着至关重要的作用，由于反应体系的双相性质和试剂不互溶，如果没有该催化剂，很少或不发生反应。TBAB的浓度直接影响反应速率和收率。

实验中：

• 使用OPC（用于过程控制的一个工业标准）接口建立反应器装置、泵和温度探头之间的通信；

• 通过OPC，利用Pharma AV软件收集所有过程数据，如温度和压力，并实时写入各种设定点，如泵速和循环器温度SP；

• 收集FT-IR数据，以使设计的PLS（偏最小二乘法）校准模型能够预测产品收率；

• 同时反向在MPC方案中用于实时控制和过程监控。

 图2. 康宁反应器装置图

过程控制与监控方案设计
在过程控制与监控方案中，MPC控制模块，将来自PLS校准模型的实时康宁微通道反应器中醚收率，预测控制到期望的设定值。

此外，该收率预测与连续流工艺过程数据一起，用于开发的PCA监测器中，以检测并指示工艺/反应相关的故障。

图3. 先进过程控制与监控方案流程

                  图4. MPC控制器构成

1. PLS校准模型设计

以泵1和泵2转速以及温控器温度为因素，在反应器中进行了实验设计(DOE)。泵的转速在200到425 rpm之间，来调节水相与有机相的比例。

当反应稳定后，在反应器出口收集样品，使用HPLC进行定量分析，后端装备FT-IR探针用于醚的红外光谱测定。

HPLC所测定的定量收率与在线FT-IR光谱实时预测醚的收率相关联，并建立校准模型。

                 图5. 泵速、温度和醚收率的实时变化

      图6. FT-IR光谱（左）以及在1204cm⁻¹左右，收率不同的醚吸收峰

对实验过程中采集的在线FT-IR光谱进行预处理后，得到FT-IR光谱图和一个醚光谱峰值约1204 cm⁻¹(图6右侧图)。从HPLC数据可知，FT-IR的醚峰和HPLC百分比产率之间有很强的相关性。

MPC控制方案是控制两个泵速度和循环器温度SP，以将醚收率控制在所需的设定点。

PCA（Principal Component Analysis，主成分分析，一种统计方法） Process Monitor利用醚的产率预测值和反应器过程数据，来监控反应过程中的故障。

3. 过程监控PCA模型开发

PCA（Principal Component Analysis，主成分分析统计法）利用醚的收率预测值和反应器过程数据，来监控反应过程中的故障。

SPE值（平方预测误差奇异值分解）高于95%阈值，表明数据相关性出现故障。而𝑇²超过其阈值，反映了过程偏离其多元平均值。

为了验证模型的有效性和稳定性，作者实验了三种连续化反应：100%催化剂浓度的标准化学反应工艺，以及2种不规则化学反应工艺（分别具有75%和50%催化剂浓度），均在三个不同醚收率设定值下，评估MPC和PCA控制性能。