康宁新案例 |可烯醇化酮α-羟胺化连续流合成工艺之一

康宁新案例 |可烯醇化酮α-羟胺化连续流合成工艺之一

氮是生物体中含量第四的排名元素，普遍存在于蛋白、多肽和神经传递介质的生物分子中。在含氮有机化合物中，β-氨基醇和α-氨基酮（下图）广泛应用于活性药物成分（API）的分子骨架。

构建碳氮键的过程包括常规的亲核胺化和极性转换的亲电胺化。在各类亲电胺化试剂中，亚硝基衍生物主要应用于氮杂Diels-Alder反应和N-亚硝基Aldol缩合反应。而在亚硝基衍生物中，α-氯亚硝衍生物（例如1-氯-1-亚硝基环戊烷 1a 和1-氯-1d-亚硝基环己烷 1b）的使用效率高、碳骨架易于解离并且可以避免繁琐冗长的后处理方案，反应机理如下图所示：

间歇釜工艺中1-氯-1-亚硝基环戊烷 1a的大规模批量应用需要-78℃的低温条件，其毒性较高、不稳定且易爆。随着现代化工危化品应用监管日益严格，在间歇釜条件下 ，具有高活性和潜在危险性的化学品的使用也已逐渐受限。

而连续流条件下，危化品原位产生、原位消耗的模型有效减轻了处理和储存危化品的安全问题，为高活性中间体的开发与使用提供了可靠的解决方案。

接下来小编将分两篇内容为大家介绍最近由著名连续流专家Jean-Christophe M. Monbaliu 带领的团队Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人利用康宁多功能微通道反应器G1，取得的最新成果，联合发表在Green Chemistry杂志上。

该研究中α-氯亚硝基衍生物*的反应特性通过开发集成模块化、可放大的连续流工艺并进行各种可烯醇化酮的α-羟胺化反应过程得到充分的展现（下图）。

图3.在连续流反应条件下，氯亚硝基衍生物（如1a）与一级、二级和三级烯醇化底物反应。

α-氯亚硝基衍生物的原位制备

一、α-氯亚硝基衍生物的原位制备原理与流程

流动化学反应条件下物料得到迅速充分的混合反应*，有助于缓和α-氯亚硝基衍生物的高活性、高毒性对工艺过程带来的影响。

α-氯亚硝基衍生物的原位制备过程主要在以下两个串联的发生器中得以实现：

图4. （a）发生器I 有机强氧化剂次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）的制备

图5.（b）发生器II，肟与发生器I产生的次氯酸叔丁酯反应制备α-氯亚硝基衍生物

二、α-氯亚硝基衍生物的原位制备实验

首先在1/16英寸PFA管线中分别以21℃，5 min和10℃，5 min的反应条件制备次氯酸叔丁酯（发生器I）和α-氯亚硝基衍生物（发生器II）。由于1a和1b化学性质不稳定，具有刺激性气味在加热或紫外线照射下分解。实验过程中采取避光措施，最后通过在线IR分光计在5巴负压下实时监测。结果显示成功实现1a和1b的制备。

研究者接下来进行了放大实验，将两步反应放大至康宁G1反应器，反应条件分别优化为25℃，36 s和10℃，18 s。在康宁G1反应器中制备α-氯亚硝基衍生物（发生器II），由于玻璃模块的视窗效果，可以很清晰地观察到特征反应现象，随着次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反应，反应液立即呈现为α-氯亚硝基衍生物所具有的特征性蓝色（下图）。

表6. G1反应器制备α-氯亚硝基衍生物

阶段实验结果讨论

本实验通过连续流工艺实现了原位制备或生产α-氯亚硝基衍生物。

应用康宁反应器可实现放大生产且反应速度提高，康宁反应器高效的传热、传质特点可以实现原位规模化生产，同时原位使用的工艺，有效降低具有毒性和潜在爆炸风险的化合物对环境的不利影响。

连续流反应单元与在线分析的集成既可以实时监控反应物变化又可以降低取样操作风险

下一篇文章我们将为您继续介绍这项绿色安全工艺后续及扩展研究！敬请期待！

Reference：

Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336