一个多步连续合成原料药的成功申报

Malcolm B. Berry博士根据他多年从事连续流技术的经验，于2020年3月24日在American Pharmaceutical Review发表文章总结他在GSK领导的*1个API多级连续制造平台的体会。今天就给大家介绍这篇文章。

●关于作者：

Malcolm B.Berry 1993年毕业于帝国理工学院，获博士学位。制药行业28年的工作经验。在GSK工作了26年，从事工艺研发和工艺转化。

在GSK工作期间，他一直致力于开发新的化学品和新药分子的合成新工艺。他有着研发试验工厂的经验，并领导从研发到制造的新工艺和连续工艺的技术转让。在离开葛兰素史克之前，Malcolm被认为是一位杰出的领导zhe，曾获得过一项著名的研发领导力奖。

Malcolm职业生涯的亮点是在GSK成功领导了一个由50多人组成的大型多功能矩阵团队，跨越研发和多个制造地点，将GSK现有丙酸氟替卡松（FP）产品从釜式生产过程重新开发为连续生产过程。

这是GSK生产API的第1多级连续过程。工厂模块于2015年在新加坡安装，2016年调试，2017年验证。新工艺分别于2018年第3和第4季度提交给欧洲和美国的监管机构。这是监管机构批准的第1个多级连续原料药工艺。

●革命：近几十年来，制药行业新药生产的审批重点正在经历一个革命性的转变。由以终产品测试的质量控制模式，正在向以制药过程参数控制模式转变。只要确保guo程参数被控制在规定的范围内即可保证药品的高质量以及质量一致性。

●质量源于设计：QbD这种思维方式上的改变被称为质量源于设计或QbD；这是概念在工程行业已经早有建树，并且也证明了大多数质量问题都是由于设计不好的过程而引起的。QbD已在许多行业被证明是有效的，并在汽车行业得到了广泛的应用。

QbD的一个核心部分是设计空间的概念；人类用药技术要求协调理事会（简称ICH）将其定义为 “输入变量（比如材料属性）和过程工艺参数的多维组合和相互作用以确保质量” ，见ICH中Q8.1指南。

●连续加工与QbD：

制药行业试图弄清楚这一变化对他们以及他们的工作方式意味着什么，它激发了人们对使用新的制造工艺和过程分析技术（PAT）的兴趣。这表明，人们越来越希望转向一种新的质量模式，即实时控制质量。在我看来，连续工艺是融合QbD的理想的技术和工艺伙伴。

图1为近批准的多步合成工艺生产原料药丙酸氟替卡松的连续生产装置

连续地运行一个工艺过程意味着每一个单元操作都在不同的设备中运行，每个设备都可为各自的目标而专门设计。每一个连续的单元操作都按照一组专门设计的参数进行运行。在化学反应为例，连续反应器为每个分子提供一个稳定的环境，具有一致的混合、加热和反应时间。这种情况被称为稳定状态，所有工艺参数都处于受控和稳定状态；这在FDA的连续制造指南中被进一步定义为“控制状态”。

●连续与批次操作

与连续工艺技术相比，间歇釜在过去的100多年里没有太大的发展；它仍然是一个带有加热或冷却功能的搅拌罐。然而，间歇釜有许多优点，因为它是一种通用设备，是各行各业的“万金油”。间隙釜可用于溶解起始化工原料、用于进行反应化学、用于反应淬火、用于进行液相-液相分离、用于进行蒸馏、结晶的釜。然而，一个用途多样的釜，不可能在所有的单元操作中都表现杰出。

间歇釜工艺是以动态方式运行；温度分布通常在整个过程中变化，混合特性随着物料填充程度的变化或搅拌器转速的升高或降低而变化。以这种动态方式操作大型反应器釜（>10000升容积）不能像小反应器釜（<1升容积）一样将反应条件控制在稳定的范围。

●实施的障碍：考虑到连续工艺的诸多优势，为什么我们的行业对其的接受如此缓慢？原因是复杂的；除了在该行业有过多的传统设备资产正在折旧的情况下投资新工厂增加成本外，对使用新的、未经验证的制造技术生产潜在新分子药品的兴趣就不高了。

根据我的经验，把权力仅仅用在一个技术概念的成功验证，还不足以推动新技术的采用。新技术的实施之路需要领导力和清晰的愿景，以使您的公司做好变革的准备。千万别低估了要影响你公司大部分群体所需的努力，否则，只会延长新技术采用所需的时间，并让新技术的采用阻力重重。

●监管风险：制药行业面临着诸多不确定的风险，所以在采纳新想法时非常谨慎。我们花了很多时间来分析风险所在以及如何分散，而不是想办法加快连续流工艺的采用。2019年12月，我们之前提交的多步连续工艺制程，得到了两大监管机构的批准。请放心，尽管仍有许多进展要取得，但在实施方面没有额外的监管障碍。

当前的QbD框架和ICH指南在设计和实施API的连续制造过程时仍然适用。当前和即将发布的API、药品和生物制品的连续制造指南3有助于进一步定义期望值并鼓励更多提交申报。

20年前，我开始了自己的API多步连续制造之旅。作为一家大型制药公司原料药流动化学组的组长，我参与了一个多用途试验工厂的设计和调试，该工厂是为我和我的小组开发的原料药连续工艺示范平台而创建的。在8年的时间里，我们开发并成功地向我们选择的每一个新的化学物或NCE证实了很多多步连续合成工艺的可行性。然而，由于在早期阶段的项目的高度变数，这些NCE没有一个成为终产品，因此没有能够进入生产工厂实施。

虽然连续制造能够使难合成的化学过程实现放大，加快临床试验速度，但真正的机会还在于制造业。为此，我要说的是，连续制造代表了制造业模式转变的新天地，而不仅仅只是另一个研发工具；稍后将对此进行详细介绍！

为了在生产部门中获得实实在在的利益，我选择重新开发一个现有的产品的制程，改变原有的间隙批操作工艺成为连续制造工艺；和外部监管部门进行不断的沟通是这个项目计划的重要部分。

●与外部监管沟通：2013年9月，作为新技术汇报会的一部分，我在FDA总部给一群高级别领导作了汇报。到了2015年，这个工艺过程基本上开发好了，我们在9月份与欧洲医疗机构（EMA）的PAT小组，在12月与FDA的新兴技术小组进行了交流。在此期间，工厂（见图1）的设备安装、调试和运行已经开始了。

团队和我开了几次具有里程碑意义的会议；我们邀请FDA的ETT在2016年8月到生产现场进行为期5天的运营前考察。2017年3月，我们与PMDA代表举行了一次为期4天的类似会议。我们也邀请了EMA PAT团队到生产现场进行类似的运行前考察，但由于预算限制，他们遗憾地未能够接受我们的邀请。

回顾过去，我现在清楚地看到，预先交流的一个大的好处是促进内部意见协调；和监管机构定好一个日子确实可以集中公司各部门的注意力，促使公司内部在和监管部门见面前就做好充分准备。在监管会议上进行了许多有用的讨论，在申报前的与监管的预先交流中已经反映这些背景。

其中一个例子是PAT的使用及其在控制策略中的作用。值得花一点时间来讨论，以充分了解这些问题的根源。这是该公司整个制造事业部的第1个多步连续工艺制造。出于这个原因，很自然的，我们就将在研发中使用的同样的一套PAT工具用到了制造生产平台上。因此，有助于促进技术转让的顺利进行，使制造结果与早期的研发数据更好地比较。然而，这里出了问题；从传统的PAT设备（在线HPLC和电导率探针）采集的数据仅用于比较目的或仅供信息参考。我们的控制策略和设计空间是在质量管理体系的指导下，基于输入的材料属性（指标）、连续化学过程和API釜式淬灭的控制参数的多元组合、结合所有常规cGMP控制。控制策略并不受PAT仪器收集的数据的影响。因此，PAT的作用在整个监管审查过程中都受到了挑战，因为在制造环境中PAT的存在不能仅用于信息的收取。

在这个例子中，我会建议Coriolis质量流量计和许多温度计探头可以被视为真正的PAT工具；它们从根本上测量过程参数，并向控制系统提供输入，促使将参数保持在设计范围内。

其余的监管问题，无论是事前还是事后，基本上都是和操作有关的，以确保通常的检查、调整措施到位。举例来说，该工艺使用两个分流至废物阀（DTW），如果工艺参数值超过设计范围，则触发该阀。在工艺过程波动情况下，阀门不会自动打开；相反，会根据工艺序列的停留时间分布（RTD）启动计时器。

当定时器到期时，控制系统在过程扰动中产生的物料到达之前打开DTW阀。因此，收集罐中的材料质量得以保持，并将转移到废物中的材料量降至低。为了进一步解释这些操作的背景，要求提供额外的数据，以解释反应器机组的特性，以及如何使用RTD计时来触发废水阀的分流。

这些档案材料于2018年底提交给FDA和EDQM，并于2019年12月获得两家机构的批准。FDA批准了这一工艺制程，而没有进行预批准检查；人们也许问为什么，但是，预申请过程中交流的程度和质量可能是一个促成因素。

●下一步：既然一个多步合成的原料药连续生产申请已经在制药行业内获得批准，那么有必要再次思考为什么变革的步伐如此缓慢。我有幸与这个行业的许多主要参与者合作。

从我的角度来看，大多数公司都希望自己的研发部门能起到带头作用，并选择在哪里、在什么时间节点、以及如何将新技术应用到新车间的新合成路线中。虽然研发部门选择*路线和评估合适的技术是值得做的，但是，由于研发项目的关停，这种做法不会在原料药行业内带来任何显著的推进速度。

我们接受连续流工厂比相对的传统间歇工艺工厂建造成本更低、占地面积更小、能耗更低，但是，这将对患者有什么好处？大多数大公司在内部都考虑过药品质量事故的代价。从批操作工艺到连续制造工艺改变给制造过程提供了精准的工艺控制和实时质量管理能力，这是1个“跳跃性”提升。实现这一目标需要一个由制造业驱动而非研发驱动的战略。也许，对原料药制造商来说，一个现实的第1步，是将现有生产中有杂质麻烦的步骤，重新开发，实现连续工艺过程。

B.Berry博士在制药行业工作了28年，26年的职业生涯都是在API工艺开发方面度过的。在过去的二十年里，他一直致力于API的连续处理。他近创办了自己的公司MB Chemistry Consulting Ltd，在设计和实施连续处理方面担任独立顾问。

本文中表达的所有观点都是作者的，是作者在整个行业工作经验的总结，并不代表前雇主。